还在节食减肥Nature子刊揭示厌食症的_厌食症疾病

厌食症，又叫做神经性厌食症(anorexianervosa，AN)，是指以节食为手段，造成自己的体重明显低于正常标准的一种进食障碍症。近些年来，因为一些年轻的女孩为了追求美丽而过度节食减肥，患上厌食症的患者越来越多。但是目前为止针对厌食症的药物治疗十分有限，而其死亡率在所有精神疾病中却最高。00年6月4日，来自美国康奈尔大学生物医学系SergiyLibert团队在NatureCommunications上发表了题为SIRT1acceleratestheprogressionofactivity-basedanorexia的研究。该研究发现过度节食能激活SIRT1，而SIRT1进一步促进节食和运动加剧，从而进入恶性循环，动物实验证实SIRT1抑制剂可以打破循环，为厌食症患者的治疗提供了潜在的靶点。研究背景SIRT1是一种NAD+依赖性酶，与应激和营养摄取有关。在经常饥饿、过度节食期间，NAD+生物合成增多且NADH氧化为NAD+也增加。这种增加导致SIRT1的激活，SIRT1进一步抑制另一个NAD+消耗者PARP1的转录，以增加可用的NAD+。然后，SIRT1将这些营养限制信号转化为几个转录因子活性的变化，从而基因表达水平改变。除了与节食相关，SIRT1还参与成瘾、焦虑和抑郁的发展，而这些都是厌食症的特点。这就极大提示了研究人员这种酶可能在厌食症的发生发展中起关键作用。研究内容1.SIRT1条件性敲除(BSKO)小鼠更不易受运动诱导的厌食症(ABA)影响动物实验发现脑内SIRT1过表达(BSOX)小鼠神经元和神经胶质中SIRT1组成性过多，而脑内SIRT1条件性敲除小鼠不会出现SIRT1组成性过多。研究人员在ABA小鼠模型中发现BSKO小鼠比野生型(WT)小鼠体重减轻更慢，与之相反的是BSOX小鼠对ABA更易感，体重下降远快于WT小鼠。厌食症发生基于能量摄入不足、运动过度，与此相一致的是，BSOX小鼠表现出活动增加、食欲与野生型差异不大的特点，而BSKO小鼠仍然表现出良好的进食行为。由此可见，SIRT1敲除小鼠更不容易受到ABA的影响。.SIRT1抑制剂对ABA的治疗作用研究人员利用selisistat（SIRT1抑制剂）处理的WT小鼠对ABA更不易感，相对于对照组来说。这是因为SIRT1抑制剂处理的WT小鼠能够免受ABA诱导的多动的影响，尽管食物摄入量变化不大。这就说明SIRT1抑制剂能够改善厌食症的病理状况，并且减缓体重减轻的发展。3.GrinA与多动和厌食症的相关性为了探索SIRT1抑制剂如何防止ABA发生的机制，研究人员搜索疾病-基因关联数据库发现可能的相关基因有Agrp、Drd1、Drd、Gria1、GrinA和Pomc，并对其在BSKO和BSOX小鼠中的表达水平进行鉴定，结果发现只有GrinA的转录水平有差异。GrinA编码与多动、饮食异常有关的NMDARs的NRa亚单位，功能性NMDAR复合物是由四个亚单位组成，其中NRa和NRb亚单位源于Grin编码。这些关联以及GrinA的表达水平提示SIRT1可能参与调控NMDAR亚单位组成。4.GrinA被SIRT1抑制为了测试SIRT1是否直接影响GrinA的转录，研究人员在荧光素酶表达序列前插入含有kb的GrinA启动子，构建报告基因质粒，然后将其与过表达或者敲除SRIT1的质粒转染到神经元细胞系Neuro-a中。结果发现当SIRT1在Neuro-a中过度表达时，GrinA启动子的活性降低。相反，当减少Neuro-a中SIRT1的丰度时，GrinA启动子的活性增加。这些数据表明，SIRT1直接影响NMDARGrinA亚基的丰度，从而可能影响其功能。5.NRF1介导SIRT1对GrinA转录的影响为了寻找与GrinA启动子结合的转录因子，研究人员使用预测算法和ChIP-seq数据库搜索发现八个可能的转录因子：EGR1、HES1、NFATc3、NF-κB、NRF1、RxRβ、TFBM和USF1。转染发现当基因敲除时，唯一消除SIRT1对GrinA转录影响的TF是NRF1。为了证实NRF1是SIRT1作用于GrinA的真正介质，研究人员在kb的GrinA-荧光素酶报告质粒上突变了NRF1的结合位点，突变完全消除了构建物对SIRT1剂量的反应性。由此可见，SIRT1通过NRF1控制GrinA的表达。6.GrinA部分介导SIRT1对ABA的影响为了证实GrinA参与SIRT1-AN途径，研究人员使用CRISPR/Cas9技术产生GrinA-敲除（GA-KO）小鼠。研究人员在GrinA的第一个外显子中诱导了13个核苷酸的缺失，这导致了阅读框的移动。突变后产生的mRNA与WT的mRNA水平相近；但是没有蛋白质产生。为了确定SIRT1抑制对GA-KO小鼠是否无效，研究人员将两组GA-KO小鼠置于ABA状态。第一组接受selistat治疗，另一组设置空白对照。结果发现GA-KO小鼠从selistat治疗中几乎没有或根本没有获益。Selisistat处理的GA-KO小鼠具有相似的体重减轻动力学、食物消耗和仅轻微降低的活动。这些数据进一步表明GrinA部分介导了SIRT1对ABA进展的影响。文章总结本研究创新性在于证实了饥饿→NAD+→SIRT1→NRF1→GrinA→NMDAR→AN这一正反馈恶性循环在厌食症中发挥的关键作用，同时也表明通过下调SIRT1可以调节厌食症表型，这为未来的厌食症临床药物研究提供了潜在的治疗靶点。值得一提的是，该研究团队在年就曾在顶级期刊Cell上发表SIRT1相关研究SIRT1ActivatesMAO-AintheBraintoMediateAnxietyandExploratoryDrive，结果证明SIRT1能够激活Mao-A，从而导致血清素水平降低、引起焦虑加剧，这也为研究SIRT1在厌食症中的作用添上了浓墨重彩的一笔。然而，未来进一步的研究还需要完成，以充分揭秘厌食症发生发展的神秘面纱。本周推荐：三句话读懂一篇CNS，一周科研聚焦：「天作之合」的生物学原理，首次体外三维模拟人体发育模型...Nature子刊：不节食，不锻炼，躺着也能减肥，线粒体解偶联剂有望成最成功减肥药参考文献：1，TimothyM.Robinette,etal.,SIRT1acceleratestheprogressionofactivity-basedanorexia.NatureCommunications.，SergiyLibert,etal.,SIRT1ActivatesMAO-AintheBraintoMediateAnxietyandExploratoryDrive.Cell.「好文」，点个「好看」再走吧！预览时标签不可点
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